Inflamação Crônica e Reparo- Patologia Geral Robbins

 INFLAMAÇÃO CRÔNICA
 A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada na qual inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente.

• Há infiltração de macrófagos, linfócitos e plasmócitos, 
• Destruição Tecidual induzida por produtos de células inflamatórias, 
• Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogênese) e fibrose

Podem ser originadas através dos seguintes contextos: 

• Infecções persistentes através de micobactérias, vírus e fungos 
• Doenças inflamatórias imunomediadas, que são causadas por ativação excessiva e inapropriada do sistema imune e apresenta padrão crônico por ter episódios repetidos da inflamação. 
• Exposição prolongada a agentes tóxicos. Ex. sílica 

CÉLULAS E MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA 

• Macrófagos: São células teciduais derivadas dos monócitos do sangue circulante, estão dispersos por muitos tecidos conjuntivos e são encontrados também em orgãos como o fígado. . Sob influência das moléculas de adesão e das quimiocinas, eles começam a migrar para o local da lesão dentro de 24-48h após inicio da inflamação aguda.
  

 Via Clássica de Ativação dos Macrófagos: É induzido por produtos microbianos como endotoxinas, pelos sinais derivados de células T, principalmente citocinas IFN-γ. Quando ativados, produzem enzimas lisossômicas, NO e ERO, capaz de aumentar a habilidade de destruir organismos fagocitados. 

Via Alternativa de Ativação dos Macrófagos: É induzida por citocinas diferentes dos IFN-γ, como IL-4 e IL-13, produzidas pelos linfócitos T. Tendo como papel principal o de reparação tecidual. 

• Linfócitos: Os linfócitos são mobilizados por qualquer estimulo imune específico, bem como na inflamação não mediada imunologicamente. Por causa da secreção de citocinas, os linfócitos TCD4+ promovem a inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória, tais como: 
• Células TH1 que produzem citocina IFN-γ que ativa macrófagos. (defesa intracelular) 
• Células TH2 secretam IL-4 IL-5 e IL-13 que recrutam e ativam eosinófilos (alergias)  
• Células TH17 que secretam IL-17 e são responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos. 

INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA 

A inflamação granulomatosa é caracterizada por agregados de macrófagos ativados, são encontrados em certos estados patológicos específicos e podem gerar condições graves que atentam à vida. Podem ser formados através de respostas persistentes de células T a certos microorganismos e em doenças inflamatórias imunomediadas. 

EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO

São reações da fase aguda da inflamação, ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica. As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são os mediadores mais importantes dessa reação. São produzidas por leucócitos em resposta à infecção ou em reações imunes liberadas na circulação. 

• Febre, é uma das manifestações mais proeminentes na resposta da fase aguda, é produzida em resposta ao pirogênio, que atuam estimulando a síntese de prostaglandinas nas células vasculares do hipotálamo. Os LPS estimulam os leucócitos a liberarem citocinas como IL-1 e TNF que aumentam os níveis de cicloxigenases, convertendo AA em prostaglandinas, essas prostaglandinas estimulam a produção de neurotransmissores que funcionam para reajustar a temperatura. 
• Niveis Plasmáticos elevados de proteínas de fase aguda, tais como proteínas C e proteína amilóide A, se ligam às paredes celulares e podem atuar como opsoninas e fixar o complemento. 
• Leucocitose, que ocorre inicialmente devido a liberação acelerada de células da medula óssea, e está associada a uma elevação do número de neutrófilos mais imaturos no sangue. 

REPARO TECIDUAL 

Se refere à restauração da arquitetura e função dos tecidos após a lesão, podendo ocorrer por dois tipos: regeneração do tecido lesado, ou pela formação de cicatriz pela deposição do tecido conjuntivo. 

• Regeneração Celular e Tecidual: Envolve a proliferação celular, que é orientada pelos fatores de crescimento que atuam no ciclo celular e que dependem da integridade da matriz extracelular 
• Capacidade Proliferativa dos Tecidos: 
• Tecidos Lábeis: As células lábeis possuem alta capacidade replicativa e são continuamente perdidas e substituidas pela maturação de células- tronco e por proliferação das células maduras.
• Tecidos Estáveis: Possuem baixa capacidade de replicação, porém são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. Estão presentes no fígado, rim e pâncreas. 
• Tecidos Permanentes: São células não proliferativas, tendo a lesão desses tecidos uma forma irreversível, não regenerativa e resultante de cicatriz.
• Células-Tronco: São caracterizadas pela sua capacidade de autorrenovação e replicação assimétrica
• Célula-tronco embrionária: São as células-tronco mais indiferenciadas e que possuem extensa capacidade de renovação. 
• Célula-tronco adulta: Também chamada de célula-tronco tecidual, são menos indiferenciadas, possuem capacidade de autorreplicação porém de forma limitada
• Células iPS: São células-tronco adultas que recebem a introdução de genes e tem reprogramação do núcleo, adquirindo propriedades de células-tronco embrionárias. 
• Fatores de Crescimento: São proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias células, podendo promover migração, diferenciação e funcionam como parte do processo inflamatório, tais como: 
• VEGF: Fator de Crescimento Endotelial Vascular, são oriundos de células mesenquimais e estimulam a proliferação de células endoteliais, e aumentam a permeabilidade vascular. 
• TGF-β: Fator de Crescimento Transformador -β são oriundos de plaquetas, linfócitos T, macrófagos, fibroblastos, e tem função quimiotática(atração) para leucócitos e fibroblastos, e suprimem a inflamação aguda, promovendo colágeno para MEC
• Matriz Extracelular : A MEC sequestra água, proporcionando tugor aos tecidos moles e minerais que dão rigidez ao osso, regula a proliferação e a diferenciação de células que vivem em seu interior e funcionam como reservatórios aos fatores de crescimento.
• Formação da Cicatriz: É um processo sequencial que segue a resposta inflamatória: 
• Angiogênese: É o processo de desenvolvimento de novos vasos a partir de vasos preexistentes. Acontece devido a vasodilatação em resposta ao NO(óxido nítrico) e aumento da permeabilidade induzida por VEGF, migração de células endoteliais em direção a área da lesão e a remodelação em tubos capilares. 
• Também apresenta outra família de fatores de crescimento, como a FGF-1(ácido) e FGF-2(básico) que promovem a migração de macrófagos e fibroblastos para a área lesada e estimula células epiteliais para recobrir a ferida. 
• Angiopoietinas ANG-1 e ANG-2 são responsáveis pelo recrutamento de pericitos e células musculares lisas pela deposição de tecido conjuntivo. 
• Ativação do Fibroblasto e Deposição do Tecido Conjuntivo:
• O TGF-beta estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, e inibe a degradação do colágeno através da diminuição da atividade da proteinase e aumento da atividade dos inibidores de proteinases teciduais; O TGF-beta é uma citocina anti-inflamatória que funciona para limitar e terminar as respostas inflamatórias;
• O PDGF promove a migração e a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas, podendo contribuir para a migração de macrófagos;
• IL-1 e IL-13 agem nos fibroblastos estimulando a síntese de colágeno, podendo também aumentar a proliferação e a migração dos fibroblastos;
• Remodelação do Tecido Conjuntivo:  A degradação dos colágenos e de outros componentes da matriz é realizada por uma família de metaloproteinases (MMPs), que são dependentes de zinco para a sua atividade; As MMPs são produzidas por vários tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas por fatores de crescimento, citocinas e outros agentes.
• Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual:
•  A infecção é clinicamente a causa mais importante do retardo da cura, prolongando a inflamação e aumentando a lesão local, 
• Deficiência de proteínas e vitamina-C 
• Corpos estranhos, tais como fragmentos de aço e vidro
• Aberrações do crescimento celular e da produção de MEC podem ocorrer nos processos de cura, como o acúmulo de colágeno, conhecido como queloide. 

CURA POR PRIMEIRA INTENÇÃO 

 A cura por primeira intenção acontece devido a uma morte limitada de células epiteliais e do tecido conjuntivo e com contração mínima da ferida. 

1. Em 24h há o aparecimento de neutrófilos na borda da incisão, migrando para o coágulo de fibrina
2. Dentro de 24-48h as células epiteliais começam a migrar e proliferar 
3. A partir do terceiro dia os neutrófilos são substituídos por macrófagos e o tecido de granulação invade o espaço da incisão.
4. No quinto dia a neovascularização alcança o ponto máximo e o tecido de granulação preenche o espaço da incisão por completo. 

A cura por segunda intenção acontece quando a perda de células e de tecido é mais extensa, como nas grandes feridas, reação inflamatória mais intensa com formação abundante de tecido de granulação, acumulação de MEC e formação de cicatriz, seguida por contração da ferida mediada pela ação dos miofibroblastos.